重症肌无力

重症肌无力（myasthenia gravis，MG）是一种主要由于神经-肌肉接头突触后膜上乙酰胆碱受体（AChR）受损引起的神经-肌肉接头传递功能障碍的获得性自身免疫性疾病。临床主要表现为部分或全身骨骼肌无力和极易疲劳，活动后症状加重，经休息和胆碱酯酶抑制剂治疗后症状减轻。

神经肌肉接头由突触前膜、突触间隙和突触后膜构成。神经末梢合成乙胆碱，通过突触囊泡释放入突触间隙。突触后膜上有许多褶皱，乙酰胆碱受体分布在这些褶皱的嵴上。乙酰胆碱与乙酰胆碱受体结合后，终板上阳离子通道开放，产生终板电势，引起肌纤维收缩。

Thomas Willis于1672年首次描述MG患者临床表现，即延髓肌、躯干肌无力及晨轻暮重现象。Jolly提出 "重症肌无力"于1899年被接受。

重症肌无力 20~40岁女性发病率多于男性，40~60岁男性多见，多合并胸腺瘤，常常以受累肌肉活动后疲劳无力，经休息或胆碱酯酶抑制剂治疗可缓解、“晨轻暮重”肌无力的临床表现，结合药物试验、肌电图以及免疫学等检查的典型表现可做出诊断。治疗仍以胆碱酶抑制剂、糖皮质激素、免疫抑制剂、静脉注射免疫球蛋白、血浆置换以及胸腺切除为主。

分型

按发病年龄分型

按发病年龄及临床表现将重症肌无力分为成年型、儿童型、少年型。

成年型（Osserman分型）

根据临床表现及受累肌群，成年型可分为I眼肌型、IIA轻度全身型、IIB中度全身型、III急性重症型、IV迟发重症型、V肌萎缩型6型。

儿童型

多数仅限于眼外肌麻痹，双眼睑下垂可交替出现呈拉锯状，约1/4病例可自然缓解，约1/4病例累及全身骨骼肌，仅少数病例累及全身骨骼肌。分为新生儿型、先天性肌无力综合征。

少年型

多在10岁后发病，多为单纯眼外肌麻痹，部分伴吞咽困难及四肢无力。

病因

诱发因素

感染、手术、精神创伤、全身性疾病、过度疲劳、妊娠、分娩。

致病因素

重症肌无力是由自身抗体介导的获得性神经-肌肉接头传递障碍的自身免疫性疾病。乙酰胆碱受体（AChR）抗体是最常见的致病性抗体；此外，针对突触后膜其他组分，包括肌肉特异性受体酪氨酸激酶（MuSK）、低密度脂蛋白受体相关蛋白４（LRP4）及兰尼碱受体（RYR）等抗体陆续被发现参与MG发病，这些抗体可干扰AChR聚集、影响AChR功能及神经-肌肉接头信号传递。

另外，家族性重症肌无力的发现与人类白细胞抗原的密切关系提示重症肌无力的发病与遗传因素有关。

发病机制

主要由AChR抗体介导，在细胞免疫和补体参与下突触后膜的AChR被大量破坏，不能产生足够的终板电位，导致突触后膜传递功能障碍而发生肌无力。AChR抗体是一种多克隆抗体，主要成分为IgG，10%为IgM。直接封闭抗体可以竞争性抑制 ACh 和AChR的结合；间接封闭抗体可以干扰ACh与AChR结合。细胞免疫在MG的发病中也发挥一定作用，MG患者周围血中辅助性T细胞增多，抑制性T细胞减少，造成B细胞活性增强而产生过量抗体。AChR抗体与AChR的结合还可以通过激活补体而使AChR降解和结构改变，导致突触后膜上的AChR数量减少。最终，神经-肌肉接头的传递功能发生障碍，当连续的神经冲动到来时，不能产生引起肌纤维收缩的动作电位，从而在临床上表现为易疲劳的肌无力。

流行病学

该病可见于任何年龄，小至数月，大至70~80岁，两个发病高峰：20~40岁女性多于男性，约3：2；40~60岁男性多见，多合并胸腺瘤，少数患者有家族史。

国际流行病学

全球患病率为（150~250）／百万，预估年发病率为（4~10）／百万。重症肌无力的发病率因年龄、性别、种族而异。据估计，重症肌无力影响全世界超过70万人，在美国约有36，000至60，000名患者。全球发病率估计范围为0.3/10万至2.8/10万。在欧洲国家，年发病率从0.4（挪威）到2.1（意大利）/10万不等。在澳大利亚发病率预计为1.9/10万。在亚洲，日本 MG的发病率为0.69~0.87/10万，韩国发病率为0.69/10万。

中国流行病学

发病率约为0.68／10万，女性发病率略高；住院死亡率为14.69‰，主要死亡原因包括呼吸衰竭、肺部感染等。各个年龄阶段均可发病，30岁和50岁左右呈现发病双峰，中国儿童及青少年重症肌无力患病高达50％，构成第3个发病高峰，以眼肌型为主，很少向全身型转化。最新流行病学调查显示，中国70~74岁年龄组为高发人群。中国沿海地区MG发病率高于内陆地区。

病理学

临床表现

检查诊断

诊断原则

在具有典型MG临床特征（波动性肌无力，经休息或胆碱酯酶抑制剂治疗后可以缓解）的基础上，结合药物试验、肌电图以及免疫学等检查的典型表现可以作出诊断。另外，还应该进行胸腺 CT、MRI检查确定有无胸腺增生或胸腺瘤，并根据病史、症状、体征和其他免疫学检查明确是否合并其他自身免疫疾病。

检查项目

鉴别诊断

治疗

药物治疗

胸腺治疗

血浆置换

通过正常人血浆或血浆代用品置换血浆，可清除患者血浆中AChR抗体、补体和免疫复合物。仅适用于危象和难治性重症肌无力，起效快，持续时间短，仅维持1周至2个月，随抗体水平增高而症状复发且不良反应大。

大剂量静脉注射免疫球蛋白

外源性IgG可以干扰AChR抗体与AChR的结合从而保护AChR不被抗体阻断，作为辅助治疗缓解病情。

危象的处理

危象指MG患者在某种因素作用下突然发生严重呼吸困难，甚至危及生命，须紧急抢救。危象分三种类型：

不论何种危象，均应注意确保呼吸道通畅，若早期处理病情无好转时，应立即进行气管插管或气管切开，应用人工呼吸器辅助呼吸；停用抗胆碱酯酶药物以减少气管内的分泌物，选用有效、足量和对神经-肌肉接头无阻滞作用的抗生素积极控制肺部感染；给予静脉药物治疗，如皮质类固醇激素或大剂量丙种球蛋白；必要时采用血浆置换。

MG合并妊娠

难治性MG

可使用利妥昔单抗、依库珠单抗或者大剂量环磷酰胺治疗，也可尝试进行胸腺切除。

预防

重症肌无力患者慎用的药物包括：部分激素类药物、部分抗感染药物（如氨基糖苷类抗生素等以及两性霉素等抗真菌药物）、部分心血管药物（如利多卡因、奎尼丁、β－受体阻滞剂、维拉帕米等）、部分抗癫痫药物（如苯妥英、乙琥胺等）、部分抗精神病药物（如氯丙嗪、碳酸锂、地西泮、氯硝西泮等）、部分麻醉药物（如 Morphine 、替等）、部分抗风湿药物（如青霉胺、氯等）。其他注意事项包括：禁用肥皂水灌肠；注意休息、保暖；避免劳累、受凉、感冒、情绪波动等。

预后

重症肌无力患者一般预后良好，但危象的死亡率较高。经治疗，大多数轻中度症状的患者会获得完全缓解或实质性改善。完全缓解在重症病例中很少见，随着疾病发展经常发生一些变异，较少继续进展。重症肌无力患者的日常生活功能不受影响，或仅轻微影响，预期寿命不缩短。

历史

发现史

第一位MG患者被认为是美国弗吉尼亚州的领土上的首领Opechancanough，于1644年去世。这位酋长年轻时很强壮，在年老的日子里非常虚弱，无法行走，眼皮需在辅助下才可抬起。Thomas Willis于1672年首次描述MG患者临床表现，即延髓肌、躯干肌无力及晨轻暮重现象。Jolly提出 "重症肌无力"于1899年在柏林精神病学和神经病学学会会议上被接受。Wilhelm Erb在1879年描述了该疾病最重要的特征，眼球症状/体征和缓解/加重。

研究史

1868~1930，MG被认为是由毒物或微生物制剂引起的。Carl Weigert1901年在1例伴胸腺肿瘤的肌无力患者肌肉中发现淋巴细胞浸润，认为它们是胸腺肿瘤的转移，之后关于胸腺与疾病关联的出版物开始出现。1936年，Dale、Feldberg和Vogt的研究表明乙酰胆碱是神经-肌肉接头的神经递质受体。Donald Lindsley1935年最早将重复神经刺激用于MG的诊断。John Simpson1960年在爱丁堡的一次会议上提出MG是一种由抗终板受体抗体引起的自体免疫性疾病。1970年，Changeux分离到AChR。20世纪70年代初，Eric Stålberg等人研制了单纤维肌电图（Single 纤维 EMG，SFEMG），并将其作为MG的重要诊断试验。

治疗史

1930年，作为一名重症肌无力患者，Dr.Harriet Edgeworth将麻黄碱用在自己身上，改善了肌无力症状，自此，麻黄碱开始使用。1934年，Mary Walker最初在一个肌无力患者中使用毒扁豆碱注射液并获得了疗效。后来，在药理学家Philip Hamill的建议下，她尝试了新斯的明，并获得成功。几周内，新斯的明被广泛使用。1950年使用腾喜龙，1954年使用溴吡斯的明，1955年使用阿苯胺。19世纪70年代，Klaus Toyka等将MG患者血浆置换后MG症状改善。

1936年，心脏外科医生Alfred Blalock在1例重症全身型MG合并胸腺瘤的年轻患者中成功实施了首例胸腺瘤切除。患者术后进入缓解期，并在21年的随访中持续良好1941~1944年间，Blalock手术治疗了约20例无胸腺瘤的患者，其中超过一半的患者取得了良好的效果。

皮质类固醇和硫唑嘌呤最初受到很多质疑，咪唑硫嘌呤的效果是在20世纪60年代末观察到的，其广泛使用是在70年代中期以后。1981年后环磷酰胺被列入MG的药物清单。血浆置换和IVIG对肌无力危象管理分别在1976年和1984年后被接受。正压机械通气最早于1957年在MG中应用，1958年后逐渐普及。到1990年，建立起了治疗MG的框架。

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